貧血：紅血球攜氧能力缺乏或不足。
- 可能因素：血色素不足、紅血球數目不足、紅血球不成熟。
- 症狀：pallor (蒼白), dizziness, exertional dyspnea (運動性呼吸困難), 心悸。
造血所需成分：
- hemoglobin (血紅素、血色素) 攜帶氧氣：Fe2+。
- 細胞複製：folic acid (葉酸)、Vit B12 (cobalamin)。
- 骨髓製造紅血球、白血球、血小板，所以需要有指令（hemotopoietic growth factor，造血生長因子）告訴骨髓應該製造哪一種血球。erythropoietin (紅血球生成素) 就是製造紅血球的 "指令"。當腎臟感應到血液含氧量偏低的時候，就會釋放紅血球生成素，然後紅血球生成素就會作用在骨髓，骨髓就會開始製造紅血球。
缺乏任一成分所導致的症狀相同嗎？
答：缺鐵性貧血和缺乏葉酸、B12 的貧血要分開考慮。
| 顯微鏡檢查 | 生化檢查 | |
| 缺鐵性貧血 (IDA) |
microcytic (血球偏小)
hypochromic (血紅素偏低)
MCV < 80 fL
|
SI 偏低
TIBC 上升
SI/TIBC < 10 %
|
| 缺乏葉酸、B12 的貧血 |
macrocytic (血球偏大)
血紅素正常
MCV > 100 fL
|
葉酸偏低
B12 偏低（伴隨 homocysteine, methylmelonic acid 偏低）
|
Hct：hematocrit (血比容)，指紅血球在血液中所占的體積，以百分比顯示。
MCV：mean cell volume (平均紅血球體積)，即：每公升血液之血比容 ("紅血球總體積") ÷ 每公升血液中紅血球數。
SI：serum iron (血清鐵)，包含指血清內與蛋白質結合的鐵。
- 血清：不含血球、凝血因子的血液。
TIBC：total iron-binding capacity (總鐵結合能力)，又稱 transferrin iron-binding capacity，指 transferrin (運鐵蛋白) 能夠結合（飽和）鐵的總量。
- 個人對缺鐵性貧血的疑問：如果鐵不足，則運鐵蛋白就只能和比較少的鐵結合，所以結合總量應該變低？從結果來看，TIBC 上升表示 "血液中運鐵蛋白所能夠結合鐵的總量增加"，難道說是蛋白結合更多的鐵？
- 答：當體內鐵缺乏時，導致血紅素無法充分產生而發生貧血。此時體內的儲藏鐵 (ferritin) 已經用完，又由於貧血的緣故，每日破壞衰老紅血球所產生的血紅素相對減少，藉此所獲得的鐵量也自然不足，因此血清鐵的數值往往相當低。而身體感受到血中鐵的不足而大量製造了運鐵蛋白 (transferrin) 企圖能載運更多的鐵的一種補償作用，而使得 TIBC 會呈明顯的升高。
- 個人解讀：假設平常在體內有 3 個鐵，1 個運鐵蛋白，此時 SI 為 3；TIBC 為 1；SI/TIBC 為 3。然而，在缺血性貧血的情況下，假設少了 1 個鐵，則為了避免未來體內可能再失去更多的鐵，體內補償性生成 1 個運鐵蛋白來結合，所以變成有 2 個運鐵蛋白。則此時 SI 下降為 2；TIBC 增加為 2，所以 SI/TIBC 下降為 1。也就是說，身體不會因此而補償性生成太多的鐵，（因為生成太多也是浪費資源），所以 TIBC 依然是上升的。
SI/TIBC：代表運鐵蛋白結合鐵的飽和程度，正常人的飽和程度介於 20~45 %。
鐵的生理、病理：
- 1 分子的 hemoglobin (血紅素，血色素) 帶有 4 分子的 Fe2+。（ Fe3+ 不具攜帶氧氣的功能。）
- 鐵所在的位置：hemoglobin, myoglobin, enzyme, transferrin, ferritin。
- 正常 70 kg 男性的血紅素應有 16 g/dL；正常 55 kg 女性則是 14 g/dL。
- 體內的鐵一定要跟某些蛋白質結合，如果沒有，表示上述位置皆已飽和，則鐵以游離態呈現。游離的鐵是很強的氧化劑，會攻擊細胞上的蛋白質，所以很毒。首當其衝，就是血量很多的器官，例如肝臟、心臟、脾臟。
- 需要更多鐵的人：早產兒、成長中的小孩、孕婦、哺乳婦女、慢性腎臟疾病患者、鐵吸收不足者。
- 因為紅血球生成素是由腎臟釋放，所以慢性腎臟疾病患者可能還需補充紅血球生成素。
- 鐵吸收不足的因素：胃切除病史、嚴重的小腸性疾病。
- 流失很多鐵的因素：月經、開刀、意外受傷出血。
- 體內沒有主動排除鐵的機制，所以只能藉由吸收來調節。例如：飲食（從 duodenum, proximal jejunum 吸收）。
- 吸收機制：小腸→血液。
- apical membrane
- 由 HCP (heme carry protein，血基質攜帶蛋白) 吸收含在蛋白質（肉類）裡面的鐵。
- 植物性的鐵屬於 non-heme iron，必須先轉化為 Fe2+ 之後，再由 DMT1 (divalent metal transporter 1，二價金屬離子運輸蛋白) 吸收。
- 只要是二價金屬離子，都會競爭抑制 Fe2+ 被 DMT1 吸收。
- basolateral membrane
- ferroportin (FP)：把細胞中的 Fe2+ 運輸到血液中。
- ferroxidase (FO)：把 Fe2+ 氧化成 Fe3+。
- 血液中的 transferrin 只能運輸 Fe3+，不能運輸 Fe2+，所以 FP 主要運輸動物性蛋白中的鐵。
- hepcidin 調節鐵的吸收。
- 由肝臟製造。
- ferritin 是一個儲存鐵的蛋白質。當 ferritin 處於飽和狀態時，肝臟釋放 hepcidin，和 ferroportin 結合，使抑制小腸細胞釋放（吸收）鐵到血液中，所以會持續保留在小腸的上皮細胞裡面，避免體內鐵含量過高。
- apoferritin 和 Fe2+ 結合，以 Fe3+ 的型式儲存。
- 問：把鐵留在小腸細胞難道就不會造成體內鐵含量過高嗎？
- 答：消化道上皮細胞的汰換率很高，約 5 天汰換一次。小腸上皮細胞脫落之後，就會隨著糞便一起排出去。
- 老化的紅血球會被脾臟或肝臟破壞掉，然後藉由 apoferritin 和 ferritin 進行儲存（回收再利用），而 transferrin 會回到血液循環中接收小腸釋放出來的鐵。
鐵劑治療
- 口服：除非有嚴重的消化道副作用，導致無法服用鐵劑，才會改成注射。
- 鐵劑的口服和注射是一樣快。
- 亞鐵離子（Fe2+）可直接由 DMT1 運輸（吸收），所以鐵劑的成分是亞鐵離子。
- 為避免亞鐵離子被氧化，通常會以糖衣包覆。
- 建議飯後或飯中服用。
- 常見消化道副作用：nausea (噁心), epigastric discomfortable (上腹疼痛), abdominal cramp (腹部絞痛), constipation, diarrhea, black stool (黑便)。
- 消化道內出血者應注意黑便。
- 注射：風險較高，所以一般以口服為主要治療方式。
- 適合注射的人：慢性腎臟疾病患者、無法忍受口服鐵劑副作用者、部分小腸切除者、發炎性腸疾病患者。
- 肌肉注射會導致注射部位疼痛、組織染色，所以通常靜脈注射給藥。
- 副作用：頭痛、發燒、arthralgias (關節痛)、anaphylaxis (過敏)、死亡。
- 所以每次都要先做測試才能注射。
- 最容易導致過敏的是：Fe dextran（可以靜脈注射或靜脈輸注）。
- 較不會導致過敏的是：Fe gluconate, iron sucrose。
- 不論何種劑型，都應監控鐵的儲存能力（serum ferritin, transferrin saturation）。
過量的鐵劑所導致的毒性
- 急性鐵中毒
- 中毒因素：短時間內服用過量鐵劑。
- necrotizing gastroenteritis (壞死性腸胃道發炎)：會嘔吐、腹痛、血便，甚至會休克、lethargy (昏睡)、dyspnea (呼吸困難)、代謝性酸中毒、昏迷、死亡。
- 如果已經鐵劑中毒一段時間，鐵劑可能已經通過胃，這時就不是核洗胃、催吐，可能就要做 whole bowel irrigation (灌腸) 來解毒。經由此急救，可以把剩餘還沒被吸收的鐵劑沖洗出來。
- 如果懷疑有相當量的鐵劑，可能就要用鐵的螯合劑 Deferoxamine。
- 慢性鐵中毒
- 中毒因素：經常接受輸血、hemochromatosis (血色病)。
- 血色病：過量的鐵儲存在肝臟、心臟、脾臟，導致器官衰竭，甚至死亡。
- 經常需要輸血的人：重症的 thalassemia (地中海型貧血) 病人。
- 溶血性貧血：指紅細胞破壞過快，而骨隨造血功能代償不足時，所發生的貧血現象。
- 重症的地中海型貧血病人需要輸血球（不是全血﹚。可是因為地中海型貧血是溶血性貧血，所以進入體內的血球容易被破壞掉，所以需要接收別人的血球。大量的血球表示大量的血紅素。然而，由於體內缺乏排除鐵的機制，所以需要 intermittent phlebotomy (定期放血)。每周約放 450 ~ 500 mL。
- 有些人無法承受放血療法，所以必須使用鐵的螯合劑：Deferoxamine (iv), Deferiprone (po), Deferosirox (po)。
Vit B12 (cobalamin) 又稱 extrinsic factor (外在因子)，需要和胃的 parietal cell 所釋放的 intrinsic factor (內在因子) 結合才能被 distal ileum (遠端迴腸) 吸收。
缺法症狀：megaloblastic (巨母紅血球性) anemia, GI symptoms, neurologic abnomalities (神經病變)。
- 神經病變：splaticity (痙攣), ataxia (運動協調不良)。
飲食來源：肉類、蛋類、乳製品。
儲存部位：肝臟。
試問生化檢查中 homocysteine, methylmelonic acid 和 B12 的關係？
B12 參與葉酸的合成（細胞的複製），所以不單純只是紅血球的複製。但是因為每天會製造大量的紅血球，（紅血球的壽命約為 120 天），所以缺乏 B12 就會導致貧血；同時，因為上皮細胞汰換率高，所以也可能造成（消化道）黏膜潰瘍。
如果 homocysteine 不參與 cobalamin 的生成反應，homocysteine 就會堆積（增多）。
同時，因為不會生成 methionine（保護神經的物質），所以會引起神經病變。
如果缺乏 cobalamin，methylmelonic acid 就無法參與 methylmelonyl-CoA 的反應，所以 methylmelonic acid 就會增多。
為什麼化療藥物容易導致貧血或骨髓抑制？
5-FU 抑制 thymidylate synthase。
MTX, trimethoprim, pyrimethemine 會干擾 folate reductase 的作用，導致葉酸缺乏，引起貧血或骨髓抑制。
很多人在葉酸或 B12 缺乏的時候，雖然從鏡檢看起來，貧血的症狀類似，但是如果冒然地以補充葉酸來治療貧血，會有風險存在。（雖然直接跳過 B12 的途經仍然可以解決貧血問題，但是無法解決缺乏 B12 所導致的神經病變。）
因此一定要知道是缺乏 B12 還是葉酸，如果不確定，應追加測定 homocysteine, methylmelonic acid, folic acid 的濃度。
如果已知缺乏 B12，須做 Schilling test 確認是否為因缺乏內在因子所引起。
Schilling test
- stage 1：以放射 Co-60 標定 B12，並收集尿液。如果排出的尿液沒有放射性 B12，代表消化道可能缺乏內在因子或無法吸收 B12。
- stage 2：給予放射性 B12 + 內在因子。此時，B12 會和內在因子結合，所以如果吸收正常，尿液中就會有放射性 B12，表示體內缺乏內在因子。
- 可能因素：
- 胃切除。
- 無法分泌胃酸。（因為胃酸和內在因子都是由 parietal cell 所釋放。）
- pericious anemia：內在因子分泌不足。
- 如果尿液還是沒有放射性 B12，表示病人無法吸收 B12，所以應注射 B12。
- 可能因素：腸道疾病或者腸道被切除。
- B12 注射液：cyanocobalamin, hydroxycobalamin
吸收葉酸的位置：proximal jejunum。
因為我們無法儲存葉酸，所以與 B12 相比，其實比較容易缺乏葉酸。
因為葉酸是胎兒神經管發育重要的一個物質，所以在國外會建議適孕婦女應保持葉酸充足。
飲食來源：綠色蔬菜。
根據上面的圖片，飲食獲得的葉酸和補充的葉酸會在體內走不同的路徑。
診斷：測定血清中葉酸的量。
導致葉酸缺乏的因素：酗酒、肝臟疾病、部分化療藥物、phenytoin。
造血生長因子：
- 紅血球：erythropoietin (紅血球生成素)。
- 白血球：G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor，顆粒球群落刺激因子), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，顆粒球巨噬細胞群落刺激因子)。
- 血小板：IL-11 (interleukin-11), Romiplostim (thrombopoietin receptor agonist)。
紅血球生成素
- 接受器：JAK/STAT superfamily。
- 功能：促進紅血球增生、分化，reticulocyte (網狀紅血球) 增加。
- 網狀紅血球是指骨髓剛製造完成，且剛釋放到週邊血液的最年經紅血球，其成熟度尚差，比正常紅血球稍大，細胞質中還殘留 RNA 及粒腺體等顆粒。
- 如果骨髓快速大量製造紅血球，一定會有來不及把內質網拖掉的網狀紅血球。因此，reticulocytes count (網狀紅血球計數) 主要用來評估骨髓對紅血球的製造功能，也可在貧血治療時做為療效的評估。
- 紅血球生成素是由腎臟製造，所以通常是慢性腎臟疾病患者比較需要。
- 紅血球生成素和 hemoglobin (血紅素), hematocrit (血比容) 成反比，所以除非有慢性腎臟疾病，否則貧血時紅血球生成素會上升。
藥物：epoetin alfa, Darbepoetin, methyl polyethylene glycol epoetin beta。
- methyl polyethylene glycol epoetin beta 半衰期較長。
- 血紅素控制目標：10 ~ 12 g/dL。
- 治療指標：reticulocytes count, hemoglobin, hematocrit 上升。
- 血液透析的人可能會把鐵給透析掉，所以通常也會給予鐵的補充。
- 通常不會用在化療引起的貧血。
毒性
- 血比容上升太快可能誘發高血壓。
- 血球比較多（血液比較濃）可能會惡化心肌梗塞、心衰竭。
- 紅血球生成素可能被視為外來物質，所以體內可能產生抗體導致過敏，常見於洗腎的病人。
血液中各種成熟的細胞株都是起緣於骨髓的多潛能造血幹細胞，然而這些細胞在發育為成熟細胞的過程中，需要有適當的生長因子刺激，這些生長因子稱為群落刺激因子 (colony stimulating factor；CSF)，例如：顆粒球群落刺激因子 (granulocyte colony stimulating factor；G-CSF)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子 (granulocyte macrophage colony stimulating factor；GM-CSF)。
recombinated G-CSF：filgrastim, pegfilgrastim（長效型）, lenograstim。
recombinated GM-CSF：sargramostim。
| C-GSF | CM-GSF |
| 生長因子的接受器都是 JAK/STAT。 | |
| 只刺激顆粒性白血球生長及分化。 | 同時刺激顆粒性白血球及單核白血球（吞噬細胞）。 |
都可減少白血球低下症的時間。
| |
| 活化成熟白血球吞噬的作用。 | 搭配 IL-2 可促進 T 細胞增生。 |
| 減少廣效型抗生素的使用時間。 | 發炎部位濃度高。 |
| 搭配 plarixafor (hematopoietic stem cell mobilizer) 可用於 non-Hodgkin's lynphoma。 | |
不管是 G-CSF 還是 GM-CSF，都可用於化療引起的白血球低下症，尤其是 neutropenia (嗜中性白血球低下症)。（因為嗜中性白血球是數量最多的白血球。）
毒性
- C-GSF：脾臟破裂。
- C-GSF & pegfilgrastim：骨頭疼痛。
- GM-CSF：發燒、肌肉疼痛、周邊水腫、pleural or pericardial effusion (腹膜或心包膜積水)。
血小板缺乏容易導致 purpura (紫斑症)、hemorrhage (出血)。
- 紫斑症指的是紅血球從微血管滲漏出來造成皮膚或黏膜的出血症狀，紫斑可能很小像針點一樣稱為瘀點，或是較大片稱為瘀斑，因為是紫紅色故稱為紫斑。
recombinated IL-11：oprelvekin (sc)。
- IL-11主要刺激血小板的生成。
- 用於化療（nonmyeloid cancer）引起的血小板低下症。
- 對於白血球低下症的治療較無效。
thrombopoietin receptor agonist：romiplostim (sc), eltrombopag (po)。
- 特發性血小板減少性紫斑 (idiopathic thrombocytopenia purpura，ITP) 屬於自體免疫疾病，所以通常會使用類固醇、免疫球蛋白、脾臟切除。如果控制有效，才會考慮使用 romiplostim 減緩血小板被破壞的速度。
| 這封郵件來自 Evernote。Evernote 是您專屬的工作空間，免費下載 Evernote |
